Ray Santilli khởi nghiệp chuyên môn vào năm 1974 với tư cách là một nhạc sĩ tự do được thuê chơi trong các buổi thu âm, nhà sản xuất nhạc và nhà phân phối âm nhạc.[4] Năm 1982, Santilli thành lập hãng AMP Entertainment chuyên sản xuất và quảng bá các buổi diễn trong ngày.[4][5]

Năm 1981, Santilli sản xuất album Tweets có chứa ca khúc The Birdy Song.[cần dẫn nguồn] Năm 1985, ông tự lập "Music Broadcasting Services Ltd", một hãng thu âm độc lập phụ trách độc quyền Danh mục nhạc phim của Walt Disney Audio ở Vương quốc Anh.[6][7]

Năm 1987, Santilli sản xuất đĩa hát từ thiện mang tên The Wishing Well với sự góp mặt của Boy George, Dollar, Grace Kennedy dành cho Bệnh viện Nhi đồng Great Ormond Street. Năm 1991, Santilli đứng ra thành lập Merlin Group. Công ty chuyên thu âm lại các bản hit với các nghệ sĩ gốc. Merlin cũng sản xuất và tiếp thị một số chương trình truyền hình đặc biệt.[8] Năm 1994, Santilli cho lập hãng Orbital Media Ltd chuyên sản xuất một loạt phim tài liệu truyền hình và phim truyền hình.[4]

Santilli được nhiều người biết đến nhất với tuyên bố đã phát hiện ra đoạn phim mô tả quá trình khám nghiệm tử thi của một sinh vật ngoài hành tinh (Alien Autopsy).[9][10] Đoạn phim Alien Autopsy, được cho là thi thể người ngoài hành tinh từ cái gọi là sự cố UFO tại Roswell, đã được phát sóng cho khán giả trên toàn thế giới vào ngày 28 tháng 8 năm 1995.[11][12][13] Bộ phim và đội ngũ tham gia làm phim đều thừa nhận đó là một trò lừa bịp, mặc dù Santilli vẫn khẳng định nó là thật dù ông đã thay đổi câu chuyện của mình nhiều lần. Ông còn tuyên bố chính hãng Kodak đã phân tích bộ phim và xác nhận ngày công chiếu, nhưng khi có người đòi gửi lại bộ phim kèm theo những hình ảnh xác thực, Santilli luôn một mực từ chối.[14]

Năm 2006, câu chuyện về Ray Santilli và vụ khám nghiệm tử thi người ngoài hành tinh là chủ đề trong bộ phim Alien Autopsy của hãng Warner Brothers với sự tham gia của hai diễn viên người Anh là Ant & Dec.[15][16] Dec đóng vai Ray Santilli với Ant là đối tác kinh doanh ngoài đời thực và là bạn thân của Santilli tên là Gary Shoefield.[17][18][19] Cùng năm đó, Ray Santilli tuyên bố rằng các phần của đoạn phim khám nghiệm tử thi người ngoài hành tinh đã được 'phục hồi'.[20][21]